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有這樣一些患者（不分老少），在起病前會有類似感冒的前驅癥狀，通常在發病1周至數周內逐漸出現記憶力下降（笨了）、精神行為異常（瘋了）、癲癇發作（抽了）等表現，還可出現胡言亂語/緘默不語、運動障礙/不自主運動、自主神經功能障礙，甚至昏迷。這些癥狀可能是由于自身免疫性腦炎引起的。
什么是自身免疫性腦炎？
自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，是一種自身免疫系統針對神經細胞內或神經細胞表面突觸蛋白抗原成分的異常免疫反應所致的中樞神經系統炎性疾病，約占全部臨床腦炎病例的１０％～２０％ [1]。AE合并相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。
自身免疫性腦炎癥狀有哪些？
前驅癥狀
頭痛、發熱等；
主要癥狀
包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙等。
其他癥狀
睡眠障礙、中樞神經系統局灶性損害、周圍神經和神經肌肉接頭受累、腹瀉等。
自身免疫性腦炎臨床分類
根據不同的抗神經元抗體和相應的臨床綜合征，將AE分為以下3種主要類型[2]：
抗NMDAR腦炎
抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現符合彌漫性腦炎，與經典的邊緣性腦炎有所不同。
邊緣性腦炎
以精神行為異常、癲癇發作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學符合邊緣系統受累。抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關的腦炎符合邊緣性腦炎的特點[3]。
其他AE綜合征
包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關腦炎、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、抗DPPX 抗體相關腦炎、抗IgLON5抗體相關腦病等，這些AE綜合征或者同時累及中樞與周圍神經系統，或者表現為特征性的臨床綜合征。
自身免疫性腦炎相關的各型抗體
自2007年發現NMDAR( N-甲基-D-天冬氨酸受體) 腦炎開始，越來越多的抗神經細胞表面或突觸蛋白的自身抗體被發現，包括抗AMPA抗體、抗LGI-1 抗體、抗DPPX 抗體、抗IgLon5 抗體及2016年發現的抗GFAP抗體等，我們簡要介紹15個AE相關的抗體。
Anti-NMDA-R
NMDAR屬于離子型谷氨酸鹽受體（iGluRs）家族，參與興奮性神經傳遞和中樞的突觸適應性，在認知功能如學習和記憶中作用明顯。抗NMDAR腦炎是AE中最常見的類型，最常影響年輕女性，前驅癥狀包括低熱、頭痛、乏力，后逐漸出現精神癥狀，進一步進展出現異常活動。免疫治療和腫瘤切除可使80%的病人癥狀得到改善，早期治療效果更好。此外，在一些單純皰疹病毒性腦炎的病例中發現，幾周之后患者的腦脊液中可發現抗NMDAR抗體的存在，表明病毒性腦炎有時可誘導抗NMDAR的自身免疫[4]。
Anti-AMPA-R
AMPAR與NMDAR相似，也屬于iGluRs家族，介導大腦快興奮性傳導。抗AMPAR腦炎與抗LGI-1和NMDAR腦炎相比治療性較高，但預后較差。其診斷依賴CSF中多克隆IgG的檢測，且抗體滴度與臨床癥狀相關。此類腦炎多發于女性，多數患者合并腫瘤如肺癌、乳腺癌、胸腺瘤，典型表現為癲癇發作、記憶力受損、精神障礙等邊緣葉腦炎癥狀。T2 /FLAIR顳葉內側高信號，也可影響到中線核團及島葉、額葉、枕葉及小腦，PET顯示海馬區的高代謝大多數患者對免疫治療有效，若病灶累及顳葉而出現顳葉癲癇，予以抗癲癇治療不僅可以控制癲癇發作，對記憶力及海馬區的糖代謝異常均有改善作用。
Anti-GABA-R
GABAa受體抗體腦炎: 以認知受損和突出的癲癇發作為主。血清及腦脊液中該抗體高滴度可使疾病快速進展，最終出現頑固的癲癇甚至癲癇持續狀態。GABAb受體抗體腦炎: GABAb受體是一種位于突觸前膜和突觸后膜的抑制性G蛋白偶聯受體，可在全腦表達，尤其在海馬、丘腦和小腦。臨床表現與典型邊緣葉腦炎表現相似，包括早期癲癇發作、記憶受損和精神錯亂( 如抑郁、失眠、焦慮等) ，此外有個別病例表現為共濟失調和眼陣攣-肌陣攣綜合征( OMS) [5]，免疫及腫瘤相關治療有效。約50%的病人合并有小細胞肺癌或神經內分泌腫瘤，建議此型腦炎進一步完善胸部CT或PET檢查。
Anti-mGlu-R5
mGluR在霍奇金淋巴瘤的患中首先被描述，它能通過活化細胞內信號轉導通路來調控神經元活性，其中抗mGluR5高度表達于海馬和杏仁核，參與行為、學習和記憶的過程。抗mGlu-Ｒ5腦炎可見于各個年齡段，表現為邊緣系統受損癥狀，如記憶減退、情緒變化( 抑郁、焦慮) 、行為異常和視聽幻覺等，免疫治療效果較好，其恢復程度與血漿抗體滴度的減少程度相關[6]。
Anti-Hu( ANNA-1)
抗Hu抗體是描述的腫瘤神經元抗體的第一個類型，在鞘內合成，腦脊液中含量豐富。抗Hu抗體陽性的病人常表現為感覺占優勢的神經元病，也可出現小腦變性、腦炎或腦脊髓炎，病變的多灶性是其共同點。病理學研究表明在受累組織中存在CD8 + T浸潤。大多數病人與小細胞肺癌高度相關[7]。
Anti-Yo( PCA-1)
多在合并乳腺癌或卵巢癌的女性中發現，約90%可檢測該抗體陽性，病人常合并副腫瘤性的小腦病變，大約一半的病人死于腫瘤，且腫瘤大多是在副瘤性癥狀出現之后才被檢測出。一些證據表明該抗體可能進入神經元而致病，也有一些研究者認為更可能是T細胞介導的免疫反應而致病[8]。
Anti-Ri( ANNA-2)
Ri抗體是靶向于神經元細胞核的蛋白，抗Ri抗體伴發的PNS癥狀多樣，主要表現為眼陣攣、肌陣攣、亞急性小腦變性、共濟失調、邊緣葉腦炎、腦干腦炎等，常伴其他抗體陽性，主要見于小細胞肺癌和乳腺癌，也有報道見于大細胞肺癌、直腸癌、胸腺癌等，兒童多見于神經源性腫瘤[9]。
Anti-Ma2( PMNA-2)
抗Ma2抗體腦炎多見于中年男性患者，臨床表現各異，神經系統癥狀包括腦炎、小腦變性或神經性疾病，出現邊緣葉或腦干癥狀更常見，最常見于睪丸生殖細胞腫瘤。而老年人以非小細胞肺癌較常見，近年來也有報道此抗體陽性可見于胃部腫瘤、宮頸癌、無性細胞瘤等。抗Ma2抗體腦炎最突出的特點是對免疫療法及腫瘤的治療反應敏感[4]，故也強調其早期診斷和治療的重要性。
Anti-GAD65
谷氨酸脫羧酶( GAD)是GABA復合體的限速酶，可催化谷氨酸向抑制性神經遞質GABA的轉化，并廣泛分布于中樞神經系統。此抗體多見于年輕女性，部分見于小細胞肺癌和胸腺瘤。高滴度的GAD 抗體可產生不同的神經癥狀，包括僵人綜合征( SPS) 、小腦性共濟失調、邊緣葉腦炎( LE) 等。
Anti-LGI-1
LGI-1是一種與癲癇高度相關的海馬神經元分泌的蛋白質。它在突觸上可調控神經元興奮性，變異可導致神經元興奮性增高、谷氨酸釋放增加和抑制性神經元活性降低。抗LGI-1陽性腦炎患者，多表現為亞急性記憶損害，伴隨各樣的神經精神癥狀，如定向障礙、意識混亂、顳葉癲癇和表明邊緣結構受累的異常行為。LGI-1 腦炎多見于40歲以上的男性，很少與系統性腫瘤相關，且早期免疫治療預后良好。約80%的病人可見癲癇發作，且可能為首發癥狀[10]。LGI-1 腦炎另一特征性表現是面臂肌張力障礙癲癇發作( FBDS) ，早期識別FBDS，予患者免疫治療不僅可阻止腦炎進一步發展，也可減輕海馬和全腦萎縮。
Anti-DPPX
DPPX( 二縮氨酸相似蛋白6) 是一種細胞表面鉀離子通道輔助蛋白，該抗體陽性的患者表現為激越、意識混亂、肌陣攣、震顫和癲癇發作。另外病人也常表現為自主神經功能紊亂，如腹瀉或便秘、尿潴留或尿失禁等[11]。
Anti-IgLon5
IgLon5是一種神經元表面的黏附蛋白。抗IgLon5引起的AE起病緩慢，表現為慢性進行性發展過程，發病年齡在60歲左右，以睡眠障礙和運動障礙為主要表現，常規影像學及腦脊液檢查無特殊，特異性抗體檢測抗IgLon5 陽性。免疫治療效果欠佳，少數患者有效，但目前國內外仍提倡早發現、早治療，至少仍有部分患者可以獲益，也可降低猝死風險[12]。
Anti-AQP4
AQP4( 水通道蛋白4)是視神經脊髓炎( NMO)的特異性靶抗原，廣泛分布于中樞神經組織中，參與星形膠質細胞與腦脊液以及血液之間水的調節與轉運，對維持腦內水平衡和血腦屏障起重要作用。免疫治療有效。
Anti-MOG
MOG( 髓鞘少突膠質細胞糖蛋白)是一種中樞神經系統白質內多肽合成的特異性糖蛋白，位于髓鞘最外層的少突細胞膜上，僅占髓鞘蛋白含量的0.05%[13]。抗MOG 抗體介導的CNS 脫髓鞘有以下特點: 男性多見，視神經炎比例較高，可伴有視乳頭水腫，急性期視力損害嚴重，視神經MR病灶多為長節段，有框內軟組織強化，眼痛明顯，對激素治療反應較好，視力通常可快速恢復。
Anti-GFAP
GFAP( 膠質纖維酸性蛋白) 是星型膠質細胞的主要中間絲蛋白，參與維持細胞正常形態功能和多種病理過程如腦卒中、外傷、神經退行性疾病等，是應用最廣泛的星型膠質細胞標志物。2016年首次報道抗GFAP-IgG，此型腦炎患者平均年齡44歲，女性多見，多數病人表現為腦膜/腦/脊髓受累。激素治療反應較敏感，但可能需要加用免疫抑制劑以減輕對激素的依賴作用[14]。
自身免疫性腦炎相關抗體檢測
AE是一種復雜的神經系統疾病，它的發生和發展常常悄無聲息，給診斷和治療帶來很大的挑戰。AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現、腦脊液檢查、神經影像學和腦電圖等結果，繼而選擇AE相關的抗體檢測予以診斷。
伯鑒醫學自身免疫性腦炎相關抗體檢測項目 | |||
項目 | 檢測內容 | 報告時間 | 樣本類型 |
抗NMDAR抗體 | NMDAR | 1-3個工作日 | □血清 2.0ml □腦脊液2.0ml |
抗LGI1抗體 | LGI1 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
抗DPPX抗體 | DPPX | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
抗CASPR2抗體 | CASPR2 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
抗GAD65抗體 | GAD65 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
霍奇金淋巴瘤相關腦2項 | mGluR1,mGluR5 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎6項 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎8項 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎9項（新） | NMDAR2α，NMDAR2β，mGluR1，GluK2，AK5，AGO，CaVα2δ，mGluR2，KLHL11 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎10項 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、MOG、GFAP | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎12項 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、mGluR5、GABAARα1、GABAARβ3 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎16項 | NMDAR、AMPARl、AMPAR2、LGIl、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluRl、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎18項 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluR1、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α、MOG、GFAP | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎20項 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluR1、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α、MOG、GFAP、KLHL11、AQP4 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
自身免疫性腦炎27項（新） | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluR1、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α、MOG、GFAP、KLHL11、AQP4，NMDAR2α，NMDAR2β，GluK2，AK5，AGO，CaVα2δ，mGluR2 | 1-3個工作日 | □血清2.0ml □腦脊液2.0ml |
未來展望
盡管我們已經取得了一些關于自身免疫性腦炎生物標志物的研究成果，但仍有許多未知的領域需要進一步探索。未來的研究應致力于尋找更多的特異性生物標志物，以更準確地區分自身免疫性腦炎和其他腦部疾病。此外，研究新的治療方法也是至關重要的，以便更有效地控制疾病、減輕患者痛苦和提高患者的生活質量。
在戰勝自身免疫性腦炎的道路上，我們還有許多挑戰需要面對。但只要我們堅持不懈地研究、勇敢地面對困難，相信隨著科學技術的不斷進步和醫學研究的深入開展，我們一定能夠揭示更多的疾病秘密，為戰勝自身免疫性腦炎這一難關貢獻力量！
文字丨伯鑒醫學
編輯丨品牌宣傳部
審核丨品牌宣傳部
圖片丨來源于伯杰醫療
