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小小“濾網(wǎng)”大問(wèn)題，膜性腎病你知道多少？

2023-08-25


膜性腎病（membranous nephropathy，MN）又稱(chēng)膜性腎小球腎炎，是導(dǎo)致成人腎病綜合征（nephrotic syn-drome，NS）的主要病因之一，腎病綜合征是臨床常見(jiàn)的慢性腎臟病（CKD），據(jù)世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》于公布的《1990-2017年全球、區(qū)域和國(guó)家慢性腎臟病負(fù)擔(dān)：2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究的系統(tǒng)分析》顯示：截止到2017年，全球慢性腎臟病患者人數(shù)達(dá)6.975億[1]，腎臟疾病上升為全球十大死因之一。中國(guó)成年人中慢性腎病患病率為10.8%，約有1.3億慢性腎病患者[2]。近年來(lái)我國(guó)膜性腎病的發(fā)病率顯著上升[3]，膜性腎病占成年人原發(fā)性腎病綜合征的20%~40%[4]，是常見(jiàn)引起成人腎病綜合征的病理類(lèi)型之一。





MN是什么樣的疾病？


MN是一種器官（腎臟）特異的自身免疫性疾病，其病理表現(xiàn)以腎小球基底膜外臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物（IC）形成伴腎小球基底膜（GBM）彌漫性增厚為特點(diǎn)。臨床以隱匿起病的蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)，是導(dǎo)致成年人腎病綜合征的常見(jiàn)腎小球疾病之一。研究顯示，N從幼兒期到老年期均可發(fā)病，高發(fā)年齡段為40~60歲[5]。


MN分類(lèi)


MN依據(jù)病因可分為原發(fā)性膜性腎病（primary MN，PMN），也稱(chēng)特發(fā)性MN（idiopaphic MN, IMN）,和繼發(fā)性MN（secondary MN, SMN )，PMN指病因不明的一類(lèi)疾病，約占MN的70%~80%[4] ，目前普遍認(rèn)為PMN是一種足細(xì)胞病，足細(xì)胞中抗原表位的暴露，從而導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物的形成、補(bǔ)體激活，最終在局部形成攻膜復(fù)合物，引起足細(xì)胞的損傷，是PMN發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[6]；SMN是繼發(fā)性腎小球疾病常見(jiàn)的病理類(lèi)型，SMN常見(jiàn)的病因包括，免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、I型糖尿病等；感染或寄生蟲(chóng)病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；藥物和毒素：金制劑、汞、青霉胺、非固醇類(lèi)消炎藥等；其他：腫瘤（消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等）、腎移植、Castleman病等，SMN約占20%~30%，兒童患者占MN的3% ~ 5%，多數(shù)為SMN，隨著年齡增長(zhǎng)SMN的患病比例增加[7]。


MN臨床癥狀


MN多發(fā)于中老年，起病隱匿，水腫逐漸加重。80%表現(xiàn)為NS，20%~50%的患者伴有鏡下血尿，20%~40%伴有高血壓[8]。在某種程度上，臨床表現(xiàn)可以為患者的疾病診斷和治療提供思路。不同患者的預(yù)后差異很大，約1 /3患者在疾病過(guò)程中會(huì)自行緩解，約1/3患者表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，約1/3患者則會(huì)進(jìn)展為終末期腎病（ESRD）[9]。


病理診斷：


腎穿刺活檢是MN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，光鏡下可見(jiàn)腎小球彌漫性病變，早期僅于GBM上皮側(cè)可見(jiàn)少量散在分布的嗜復(fù)紅小顆粒（Masson染色）；進(jìn)而有釘突形成（嗜銀染色），基底膜逐漸增厚。然而，活檢是侵入性檢查，有一定的局限性。腎活檢的并發(fā)癥包括血尿、腎周血腫形成、感染和其他內(nèi)臟或主要腎血管損傷等。此外，對(duì)于有高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)或者有活檢禁忌證的患者，禁止行腎穿刺活檢。



生物標(biāo)志物：


近年來(lái)越來(lái)越多的生物標(biāo)志物得到人們認(rèn)識(shí)，這對(duì)于人們?cè)缙谠\斷、早期治療及改善預(yù)后具有重要的意義和價(jià)值。


PMN靶抗原：


在PMN中，PLA2R相關(guān)膜性腎病約占80%~85%，其中75%~80% 血清抗體陽(yáng)性，20%~25%血清抗體陰性；THSD7A相關(guān)膜性腎病占2%~4%，其中還有很小一部分表現(xiàn)為PLA2R和THSD7A雙陽(yáng)性；NELL-1相關(guān)膜性腎病占PLA2R陰性PMN的5%~25%。對(duì)于均陰性的患者，可能是不明抗原的PMN或者未被識(shí)別的繼發(fā)性膜性腎病。





PMN在分子水平的分類(lèi)[22]



PLA2R是導(dǎo)致MN發(fā)生最主要的靶抗原。PLA2R是一種I型跨膜受體，為哺乳動(dòng)物甘露糖受體家族4個(gè)成員之一，是健康人腎小球的一種糖蛋白成分，分布于腎小球足細(xì)胞，其與相應(yīng)抗體結(jié)合沉著于上皮細(xì)胞下，激活補(bǔ)體攻擊復(fù)合物，對(duì)足細(xì)胞造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致 MN 發(fā)生。據(jù)報(bào)道[10]，PLA2R抗體在MN中敏感性70%~80%，特異性高達(dá)99%，2021年KDIGO指南推薦使用PLA2R抗體作為 MN診斷的生物標(biāo)志物。PLA2R?抗體在蛋白尿產(chǎn)生前升高 ，消退前下降，且與疾病活動(dòng)相關(guān)，因此，PLA2R抗體亦可作為MN患者監(jiān)控和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)志物[11]。


血清THSD7A抗體主要為IgG4亞型。與PLA2R相同，THSD7A是一種由足細(xì)胞表達(dá)的跨膜糖蛋白，在PMN患者中刺激IgG4主導(dǎo)的自身抗體反應(yīng)，可通過(guò)直接干擾足細(xì)胞完整性或者激活導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的補(bǔ)體途徑等方式促使腎小球?yàn)V過(guò)屏障破壞，進(jìn)而使患者出現(xiàn)蛋白尿。THSD7A抗體檢測(cè)的敏感性低，但特異性高（90%~100%），一項(xiàng)包含4545例MN患者的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，THSD7A抗體對(duì)PLA2R陰性患者有較高的診斷價(jià)值，可作為PLA2R 陰性患者輔助診斷方法[12]。需注意的是，THSD7A相關(guān)MN惡性腫瘤發(fā)生率高，因此要加強(qiáng)對(duì)惡性腫瘤的篩查[13]。


NELL-1是一種因與nel基因具有相似性而被命名的基因，在成骨細(xì)胞中高度表達(dá)，可促進(jìn)骨再生，其在腎小管中表達(dá)較高，而在腎小球中幾乎檢測(cè)不到。有研究分析，中國(guó)人群 NELL-1相關(guān)MN 的臨床和病理特征，43例PLA2R和THSD7A 雙陰性患者中有15例NELL-1陽(yáng)性[14]。NELL-1相關(guān)MN具有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征，與其他已知類(lèi)型的MN相比，其更常與惡性腫瘤相關(guān)。


SEMA3B是一種分泌蛋白，具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、叢蛋白信號(hào)素整合結(jié)構(gòu)域、Ig 結(jié)構(gòu)域和基本結(jié)構(gòu)域，內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中可檢測(cè)到SEMA3B及其受體[15]。有報(bào)道指出，在PLA2R陰性的MN患者腎小球中發(fā)現(xiàn)了SEMA3B，血清SEMA3B抗體水平與疾病活動(dòng)度顯著相關(guān)，陽(yáng)性患者多數(shù)是兒童[16]。因此，SEMA3B相關(guān)MN代表了MN的一種獨(dú)特類(lèi)型，多發(fā)于兒童。


HTRA1是一種絲氨酸蛋白酶，通過(guò)參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因子的切割或結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面蛋白，在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[18]。HTRA1抗體主要為IgG4亞型，活動(dòng)性疾病中HTRA1抗體的滴度更高，在大型MN活檢標(biāo)本庫(kù)中對(duì)118例“四重陰性”( PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1和EXT2陰性) 患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)HTRA1陽(yáng)性率為4.2% 。因此，HTRA1也是MN的一種靶抗原。


PCDH7在約5.7%患者的腎小球中檢測(cè)到一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)，這些患者的PLA2R、THSD7A、EXT1和EXT2、NELL-1、SEMA3B均呈陰性，對(duì)患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，在非還原條件下，檢測(cè)到與重組PCDH7結(jié)合的條帶，證實(shí)血清中存在PCDH7抗體[19]。因此，PCDH7相關(guān)MN似乎是一種獨(dú)特的、以前未確定的MN類(lèi)型。


SMN靶抗原：


EXT1和EXT2在PLA2R陰性患者中被發(fā)現(xiàn)，且大多數(shù)外生血素( EXT) 陽(yáng)性患者具有自身免疫性疾病特征或已被診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），但未能在陽(yáng)性患者的血清中發(fā)現(xiàn)EXT1和EXT2的抗體，推測(cè)EXT1和EXT2可能是與自身免疫疾病相關(guān)MN的生物標(biāo)志物而非靶抗原。EXT陽(yáng)性患者的腎活檢標(biāo)本較EXT陰性患者顯示出較少的慢性特征（腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮）。臨床隨訪數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)展至終末期腎病（ESRD）的EXT 陽(yáng)性患者例數(shù)較EXT陰性患者例數(shù)少，EXT陽(yáng)性患者比EXT陰性患者預(yù)后更好[17]。


NCAM1在腎臟中的表達(dá)主要局限于皮質(zhì)髓質(zhì)連接附近的間質(zhì)細(xì)胞，NCAM1表達(dá)增加與腎小球腎炎（包括狼瘡性腎炎）間質(zhì)纖維化有關(guān)。Caza TN等[23]在6.6%膜性狼瘡性腎炎（MLN）患者的腎小球中發(fā)現(xiàn)了NCAM1，并證實(shí)血液循環(huán)中存在NCAM1抗體。因此，NCAM1是MLN患者亞群中的靶向自身抗原。


精準(zhǔn)靶向給藥


研究證明PLA2R抗體在PMN診斷、治療以及預(yù)后方面的重要作用。抗PLA2R相關(guān)自身抗體的發(fā)現(xiàn)提示Ｂ細(xì)胞的靶向制劑有望應(yīng)用于PMN的治療。CD20是一種只存在于成熟 B細(xì)胞上的抗原，而利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可消除成熟淋巴瘤細(xì)胞和前體 B細(xì)胞，進(jìn)而減少自身抗體的產(chǎn)生[20]。近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗和環(huán)孢素治療特發(fā)性膜性腎病的隨機(jī)對(duì)照研究：在抗PLA2R抗體陽(yáng)性的緩解期患者中，利妥昔單抗組抗PLA2R的自身抗體下降更快，且幅度和持續(xù)時(shí)間都大于環(huán)孢素組；而且，利妥昔單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)孢素[21]。血清抗PLA2R抗體與特發(fā)性膜性腎病的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，監(jiān)測(cè)患者的血清抗PLA2R抗體水平可推測(cè)患者的疾病進(jìn)展?fàn)顩r及預(yù)后情況。對(duì)于免疫抑制劑療效不佳、糖皮質(zhì)激素不敏感或耐藥及抗PLA2R抗體陽(yáng)性的患者，利妥昔單抗不失為一種較好的選擇。


伯鑒醫(yī)學(xué)推出膜性腎病檢測(cè)項(xiàng)目



總結(jié)與展望


研究者們對(duì)MN發(fā)病機(jī)制的探索從未間斷，PLA2R、THSD7A的發(fā)現(xiàn)為臨床工作者在MN診斷治療及預(yù)后判斷方面提供了強(qiáng)有力的幫助。目前臨床關(guān)于NELL-1、SEMA3B、HTRA1、PCDH7、EXT1和EXT2、TGFBR3、NCAM1這些新興靶抗原，極有可能被廣泛應(yīng)用于臨床工作中，進(jìn)一步代替腎活檢，從而減少患者的有創(chuàng)操作。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基于患者的個(gè)體或環(huán)境差異，以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等檢測(cè)手段為技術(shù)基礎(chǔ)，對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行分析鑒定，從而找出疾病發(fā)生的原因及治療靶點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防、診斷和治療。





伯鑒醫(yī)學(xué)簡(jiǎn)介


伯鑒醫(yī)學(xué)包括上海伯鑒醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室和鄭州伯鑒醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，均是上海伯杰醫(yī)療科技股份有限公司全資控股的第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，聚焦臨床專(zhuān)科疾病和個(gè)性化醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診療，擁有PCR（Real-timePCR）平臺(tái)、高通量測(cè)序平臺(tái)、細(xì)胞遺傳平臺(tái)、臨床免疫平臺(tái)、科研平臺(tái)等多個(gè)專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室，遵循ISO15189(CNAS-CL02:2012《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則》) 和美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（C A P）認(rèn)可條款的雙國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)建立了完善的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系，面向各級(jí)綜合及專(zhuān)科醫(yī)院、高校院所及科研機(jī)構(gòu)在神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、遺傳性疾病、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域提供臨床檢驗(yàn)、醫(yī)學(xué)科研、CRO、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等專(zhuān)業(yè)特檢服務(wù)。




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文字丨伯鑒醫(yī)學(xué)

編輯丨品牌宣傳部

審核丨品牌宣傳部

圖片丨來(lái)源于伯杰醫(yī)療