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專業解讀2 | 人偏肺病毒的藥物治療(上篇)從病毒結構出發,帶您了解HMPV的治療新策略

2023-07-04


肺病毒科以前是副黏病毒科(Paramyxoviridae)的一個亞科,在2016年重新分類為一個單獨病毒科,包含兩個屬:包括HMPV(human metapneumovirus,HMPV)在內的偏肺病毒屬,以及包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)在內的正肺病毒屬。


目前唯一用于預防RSV感染的帕利珠單抗(palivizumab)已上市,這是一種可識別 RSV融合蛋白(F蛋白)的人源性單克隆抗體。對于HMPV而言,也有研究發現F蛋白抑制劑能夠體外抑制HMPV。雖然HMPV沒有特效藥物,但IFNα和利巴韋林這2個藥物確實能夠抑制HMPV活性。此外,有多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNA干擾(RNAi)等多個潛在治療靶點。


01

HMPV病毒結構

HMPV病毒結構存在多形性,其大小各不相同,從150nm到600nm1

如圖1所示,HMPV基因組包含8個基因,順序依次為3’ N P M F M2 SH G L 5’,編碼9個蛋白。

HMPV病毒粒子表面存在3個跨膜表面糖蛋白,即F蛋白、G蛋白和SH蛋白。雖然SH蛋白的功能尚不清楚,但幾項研究表明,SH蛋白能夠抑制先天性和適應性免疫反應。根據F和G蛋白的基因型不同,HMPV被分為A1,A2,B1和B2。

M蛋白位于病毒的病毒包膜內側,介導病毒的組裝和出芽。

在病毒包膜內存在一個RNA聚合酶復合物,它由RNA基因組和N蛋白、P蛋白、L蛋白組成。

前面提到,HMPV病毒基因組只有8個基因,但卻編碼9個蛋白,這是因為第二個M(M2)基因編碼兩種蛋白質:M2-1和M2-2蛋白。

圖1:HMPV基因組

包含8個基因,順序為3’ N P M F M2 SH G L 5’,編碼9種蛋白質。N:核蛋白;P:磷酸蛋白;M:基質蛋白;F:融合蛋白;M2:基質蛋白2;SH:短疏水蛋白;G:附著糖蛋白;L:大型RNA依賴的RNA聚合酶蛋白。

HMPV和RSV的結構非常相似,當然2個病毒在結構上也存在不同點,RSV病毒包括非結構蛋白NS-1和NS-2,這2個蛋白通過抑制IFN(干擾素)信號來幫助病毒逃避先天免疫。然而,HMPV缺乏NS-1和NS-2,這可能是在RSV和HMPV感染期間,觀察到宿主先天免疫反應水平差異的原因2


盡管所有人在5歲之前都感染過HMPV (基于血清抗體),但HMPV的反復感染很常見,表明人體感染HMPV后產生免疫不完全。反復感染可能是由于免疫力下降和交叉反應抗體有限3,4,5RSV的G蛋白抗體含有大量的中和抗原,HMPV的G蛋白和SH蛋白抗體則沒有保護作用6,7,8,9;而F蛋白在HMPV和RSV中都具有免疫原性和保護性

圖2: HMPV病毒粒子的結構:
HMPV有三個跨膜糖蛋白(SH蛋白,G蛋白和F蛋白)負責介導病毒的融合和進入。M蛋白介導病毒組裝和出芽。RNA基因組和N蛋白、P蛋白、L蛋白共同組成了RNA聚合酶復合物。
02

HMPV造成肺部感染的機制

樹突狀細胞(DC)、氣道上皮細胞(AECs)和肺泡巨噬細胞(AMφ)是感知hMPV感染的主要細胞群。AMφ 通過吞噬 hMPV 病毒體啟動初級先天免疫反應和病毒清除。受感染的 AECs 釋放多種促炎細胞因子,并激活幼稚 T 細胞 (Th0),激活的效應細胞擴增并遷移回肺部。Th0 細胞可以分化為多種 T 細胞亞群,包括:Th1、Th2、調節性 T 細胞 (Tregs)、NKT 細胞和細胞毒性淋巴細胞 (CTL),最后兩個亞群能夠通過釋放細胞毒性顆粒來殺死受感染的細胞并且感染后期B細胞則會產生病毒特異性抗體的體液反應。由于上述炎癥細胞和炎癥因子的參與共同引發肺部損傷(圖3)10

圖3: HMPV造成肺部感染的機制

03

HMPV治療藥物的新進展

呼吸道病毒感染多為自限性疾病,“大多臨床預后良好”似乎成為共識,但部分患者在病毒感染后會發展為重癥或者引起嚴重的并發癥或后遺癥,嚴重危害患者的生命健康。然而也非常可惜,目前臨床并沒有治療HMPV的特效藥物,所以治療HMPV以支持治療為主,如鎮咳、平喘、退熱等。


目前已知有效的HMPV治療藥物主要有如下:利巴韋林在體外和BALB/c小鼠中均被證明對HMPV有療效單克隆抗體對患有嚴重RSV疾病的高危嬰兒保護作用,該抗體直接針對RSV的 F蛋白,目前已經開發出幾種針對HMPV融合蛋白的單克隆抗,可在動物模型中誘導中和抗體。唾液酰脂質(NMSO3)可以防止病毒附著和融合到宿主細胞阻止細胞間擴散。融合抑制劑則是一種介導病毒細胞融合的I類跨膜蛋白,并且合成肽已被證明可通過與內源性對應蛋白競爭起到抑制病毒融合的作用。RNA干擾(RNAi)是真核細胞中轉錄后基因沉默的主要機制。可靶向抑制HMPV基因在體外的病毒復制。(見表1)

表1:HMPV的治療策略

就抗病毒藥物而言,由于缺乏臨床資料支持,通常不推薦對HMPV感染患者使用利巴韋林;根據2019年美國相關感染實踐指導協會發布的指南,實體器官移植患者感染HMPV后,應該霧化或者經口吸入利巴韋林,根據情況選擇是否加用丙種球蛋白11

表2:實體器官移植受者常見呼吸道病毒感染干預策略


干擾素 α(Interferon α,IFNα)是人類應對病毒感染非常重要的免疫保護性細胞因子,具有廣譜抗病毒活性,對RNA和DNA病毒的復制均有抑制作用。IFNα是一個誘生蛋白,只有受到病毒等微生物感染后人體內細胞才會被誘導分泌出IFNα,所以天然IFN的抗病毒作用具有滯后性和暫時性的特點。因此,在2018《α干擾素在兒科臨床合理應用專家共識》中提到,一旦患兒診斷為病毒性感染,就應盡早給予外源性IFNα。HMPV導致的毛細支氣管炎,可以用IFNα治療。IFNα噴霧劑和霧化治療通常無明顯不良反應。


無論是臨床專家,還是患者自身,都會去思考這樣一個問題:HMPV檢測陽性之后,我們該怎么優化治療?


與流感病毒相比,HMPV確實沒有特效藥物。但從這篇的介紹來看,篩選出HMPV陽性患者,還是能夠讓治療藥物的選擇更加合理、有據可依。從中醫角度,HMPV導致的急性肺炎更容易出現痰熱閉肺癥,可以選擇五虎湯合葶藶大棗瀉肺湯。從西醫角度,HMPV感染應該以對癥治療為主。對于HMPV導致的毛細支氣管炎,可以合理選擇IFNα;實體器官移植患者感染HMPV后,應該霧化或者經口吸入利巴韋林,根據情況選擇是否加用丙種球蛋白。




隨著檢測技術的發展,更多的HMPV病例被確診,HMPV也越來越受到大家關注,相信未來對于HMPV的疫苗和特效藥物多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNAi)將會有更多的機會。



參考文獻

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[2]Human metapneumovirus: review of an important respiratory Pathogen.Swagatika Panda.International Journal of Infectious Diseases 25 (2014) 45–52

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[4] Skiadopoulos MH, et al.The two major human metapneumovirus genetic lineages are highly related antigenically, and the fusion (F) protein is a  major contributor to this antigenic relatedness. J Virol 78:6927–6937.

[5] Herfst S, et al. Immunogenicity and effificacy of two candidate human metapneumovirus vac

cines in cynomolgus macaques. Vaccine 26:4224 –4230

[6] Skiadopoulos MH, et al. 2006. Individual contributions of the human metapneumovirus F, G, and SH surface glycoproteins to the induction of neutralizing antibodies and protective immunity. Virology 345:492–501

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[8] Ryder AB, et al. Soluble recombinant human metapneumovirus G protein is immunogenic but not protective. Vaccine 28:4145–4152

[9] Levy C, et al.Virus-like particle vaccine induces cross-protection against human metapneumovirus infections in mice. Vaccine 31:2778 –2785.

[10]Ballegeer M, Saelens X. Cell-Mediated Responses to Human Metapneumovirus Infection[J]. Viruses, 2020, 12(5): 542.

[11] RNA respiratory viral infections in solid organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice

文字丨中央市場部
編輯丨中央市場部
審核丨品牌宣傳部
圖片丨來源于新聞及文獻資料